首個(gè)mRNA腫瘤疫苗獲“突破性療法”認(rèn)定意味著什么？

　　中國(guó)新聞周刊記者/彭丹妮

　　發(fā)于2023.3.6總第1082期《中國(guó)新聞周刊》雜志

　　在不久的將來，人類或許會(huì)使用疫苗來治療癌癥這一古老而棘手的疾病。2023年2月22日，莫德納與默沙東宣布，其腫瘤新抗原mRNA疫苗mRNA-4157，與PD-1抗體聯(lián)合輔助治療高危黑色素瘤，獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的突破性療法認(rèn)證，這是全球首個(gè)獲此認(rèn)證的mRNA腫瘤疫苗。

　　今年1月，英國(guó)政府宣布與德國(guó)公司BioNTech合作，一同測(cè)試用于治療癌癥和其他疾病的mRNA疫苗技術(shù)。這一項(xiàng)目的目標(biāo)，是2030年前，在超過一萬名英國(guó)患者中開展個(gè)性化的mRNA療法試驗(yàn)，該項(xiàng)目最早將會(huì)于今年秋季開始。莫德納和BioNTech，恰好是新冠疫情中因mRNA新冠疫苗而名聲大噪的兩家生物科技公司。

　　目前，全球有幾十項(xiàng)臨床試驗(yàn)與mRNA腫瘤疫苗有關(guān)。除了涉及黑色素瘤外，還包括胰腺癌、結(jié)直腸癌等，一些試驗(yàn)與其他腫瘤免疫類藥物聯(lián)合使用，而目前還沒有一款獲FDA正式批準(zhǔn)。

　　“腫瘤疫苗終于取得進(jìn)步。”包括彭博社在內(nèi)的媒體寫道。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究員孔娜在接受《中國(guó)新聞周刊》采訪時(shí)表示，“這是癌癥免疫治療領(lǐng)域一個(gè)里程碑式的進(jìn)步。”莫德納的突破意味著可以加速這類療法的臨床研究和監(jiān)管審批，也更加確證了mRNA腫瘤疫苗作為個(gè)性化癌癥治療工具的潛力。

　　多位受訪對(duì)象指出，當(dāng)更多資金進(jìn)入之后，腫瘤疫苗有望成為繼PD-1后，腫瘤治療領(lǐng)域的又一明星賽道。不過，真正走向使用前，這種醫(yī)學(xué)技術(shù)還有很多科學(xué)與產(chǎn)業(yè)方面的挑戰(zhàn)。

　　做癌癥疫苗，才是莫德納的“老本行”

　　20世紀(jì)70年代，匈牙利科學(xué)家卡塔林·卡里科率先開展了早期mRNA研究，從那時(shí)到2020年12月14日美國(guó)首次批準(zhǔn)使用mRNA疫苗，已過去40多年。

　　過去30多年以來，癌癥疾病領(lǐng)域的研究人員一直在開發(fā)被稱為個(gè)性化疫苗的治療方法。實(shí)際上，利用mRNA的魔力對(duì)付癌癥，是一項(xiàng)持續(xù)已久的低調(diào)、坎坷的征程。新冠疫苗之前，包括莫德納在內(nèi)的多家公司主要的研發(fā)重心都是基于mRNA平臺(tái)的癌癥疫苗。

　　其核心原理非常簡(jiǎn)單：世界上最強(qiáng)大的藥廠可能就在我們的體內(nèi)。mRNA(信使核糖核酸)本質(zhì)上是一種代碼，類似于計(jì)算機(jī)的0和1，它告訴細(xì)胞要制造哪些蛋白質(zhì)。有了經(jīng)過設(shè)計(jì)的mRNA，從理論上講，就能控制這一過程并創(chuàng)造出任何想要的蛋白質(zhì)——比如免疫接種的抗體、逆轉(zhuǎn)罕見疾病的酶，或修復(fù)受損心臟組織的生長(zhǎng)因子。

　　孔娜告訴《中國(guó)新聞周刊》，從上世紀(jì)90年代開始，科學(xué)家們開始嘗試將mRNA技術(shù)用于疾病治療，其重要的嘗試有兩大方向：mRNA免疫療法和蛋白替代療法。前者包括預(yù)防性疫苗和治療性疫苗，后者通過機(jī)體編碼正常的目標(biāo)蛋白恢復(fù)機(jī)體本身缺失或突變的某種蛋白功能。

　　相比之下，目前為止，mRNA疫苗的研發(fā)進(jìn)展更快。孔娜解釋，這主要是由于蛋白替代療法需要的劑量比疫苗高了幾個(gè)量級(jí)，這對(duì)于工業(yè)合成、成本控制都是很大挑戰(zhàn)。這種大劑量之下，會(huì)給人體帶來怎樣的副反應(yīng)也需要更進(jìn)一步的研究；蛋白替代療法需要靜脈注射，對(duì)于遞送系統(tǒng)的要求要遠(yuǎn)高于mRNA疫苗類產(chǎn)品。

　　2008年，從事免疫治療研究的烏格·沙欣夫婦看到了mRNA巨大的潛力，在德國(guó)成立了一家新公司BioNTech，是英文“生物制藥新技術(shù)”的縮寫。2010年，麻省理工學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程教授羅伯特·蘭格、劍橋風(fēng)險(xiǎn)投資公司Flagship創(chuàng)始人努巴·阿費(fèi)揚(yáng)等人成立了莫德納公司，這是一個(gè)結(jié)合了Modified(修飾)與RNA的新詞。

　　轉(zhuǎn)向新冠疫苗前，莫德納已在癌癥和傳染病疫苗方面開展了十多年的研究。在人們的概念中，疫苗一般是用于傳染病預(yù)防：通過生產(chǎn)和接種病原體的特征蛋白或處理過的病原體，讓免疫系統(tǒng)提前認(rèn)識(shí)和記憶它們，以達(dá)到預(yù)防效果。人們感到困惑的是，為何會(huì)將疫苗應(yīng)用于治療？又為何是腫瘤？

　　有一些癌癥，由致癌病毒所引起，比如人類乳頭狀瘤病毒(HPV)引起的宮頸癌，這種癌癥已有了預(yù)防性疫苗。但更多腫瘤并不是由于外來病原體，包括病毒或者細(xì)菌所致。

　　腫瘤是人體細(xì)胞發(fā)生了基因突變后、不受控制瘋長(zhǎng)的一群細(xì)胞。隨著對(duì)腫瘤認(rèn)識(shí)的日益加深，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞突變后，會(huì)產(chǎn)生獨(dú)特表達(dá)的新抗原。因此，自然而然地，一種類似于開發(fā)流感疫苗的思路也被用于對(duì)付癌癥。

　　“腫瘤病人異質(zhì)性非常高�！笨啄日f，正如每個(gè)人的基因都不同，每個(gè)癌癥病人腫瘤突變情況也是完全不一樣的，如果能個(gè)性化針對(duì)突變?cè)O(shè)計(jì)藥物，就可以真正實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療。

　　在莫德納的這項(xiàng)最新研究中，科學(xué)家編碼了包含最多34種新抗原的合成mRNA分子，這些新抗原根據(jù)每位患者腫瘤獨(dú)特的DNA序列突變特征，通過生物信息學(xué)算法所設(shè)計(jì)而成。當(dāng)疫苗注射入體內(nèi)，mRNA分子所攜帶的新抗原序列會(huì)被翻譯成蛋白質(zhì)，并通過體內(nèi)抗原呈遞，吸引T細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞從而發(fā)揮作用。

　　莫德納此次公布的是一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)的結(jié)果。試驗(yàn)共157位患者入組，與PD-1藥物帕博利珠單抗(簡(jiǎn)稱“K”藥)單藥治療相比，癌癥疫苗與K藥聯(lián)合使用后，在進(jìn)行腫瘤完全切除后的III、IV期黑色素瘤患者中，組合療法可降低患者復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)44%。安全性方面，與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件在接受聯(lián)合治療的患者中發(fā)生了14.4%，在單獨(dú)接受K藥治療的患者中發(fā)生了10%。

　　黑色素瘤是一種皮膚癌。過去幾十年中，黑色素瘤的發(fā)病率一直在上升，2020年全世界新確診的黑色素瘤患者達(dá)到32.5萬，III、IV期黑色素瘤患者的5年存活率分別為60.3%與16.2%。

　　mRNA-4157II期結(jié)果于2022年12月公告之后，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院前院長(zhǎng)弗朗西斯·柯林斯接受《華盛頓郵報(bào)》采訪時(shí)表示：“利用mRNA技術(shù)開發(fā)癌癥疫苗，可能是此次疫情后的重大醫(yī)學(xué)進(jìn)步之一�！彼�說，癌癥疫苗有很多潛力，但它們并沒有真正發(fā)揮作用�，F(xiàn)在有了mRNA，可以更快做到這一點(diǎn)。

　　不過，據(jù)美國(guó)行業(yè)媒體報(bào)道，從獲得腫瘤樣本到對(duì)病患進(jìn)行治療，該個(gè)性化疫苗仍需花費(fèi)約45天的時(shí)間制作，兩家公司仍繼續(xù)嘗試縮短此過程。

　　“腫瘤免疫治療新時(shí)代”

　　腫瘤新抗原疫苗在8 ~10年前已經(jīng)有過一波熱潮，但是之前的研發(fā)基本都失敗了，而且全球范圍內(nèi)，還有幾家公司破產(chǎn)，全球健康藥物研發(fā)中心主任、清華大學(xué)藥學(xué)院首任院長(zhǎng)丁勝在接受《中國(guó)新聞周刊》采訪時(shí)指出，這種技術(shù)路線沒有大家想象的那么簡(jiǎn)單。

　　同創(chuàng)偉業(yè)投資副總裁、生物醫(yī)藥領(lǐng)域投資人龐宇軒告訴《中國(guó)新聞周刊》，國(guó)內(nèi)對(duì)于腫瘤新抗原疫苗的關(guān)注經(jīng)歷過兩個(gè)主要的高潮，分別是2014年和2017年。在兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，美國(guó)Neon、德國(guó)BioNTech等公司的早期積極數(shù)據(jù)在高水平期刊發(fā)表，引起了國(guó)內(nèi)資本市場(chǎng)對(duì)腫瘤新抗原的關(guān)注，特別是在2017~2018年左右，海外公司有了更多臨床數(shù)據(jù)，促使國(guó)內(nèi)誕生了一批致力于研發(fā)腫瘤疫苗的公司。

　　2017年7月，《自然》雜志接連發(fā)表了兩篇論文。在美國(guó)和德國(guó)，兩個(gè)研究小組報(bào)道了相似的醫(yī)學(xué)進(jìn)展：來自美國(guó)哈佛大學(xué)丹娜法伯癌癥研究所和BioNTech的團(tuán)隊(duì)，均報(bào)告了他們?cè)谛∫?guī)模臨床試驗(yàn)中看到的腫瘤疫苗令人驚喜的效果。

　　美國(guó)研究團(tuán)隊(duì)在6名黑色素瘤患者身上試驗(yàn)了個(gè)性化腫瘤疫苗。根據(jù)每位病人的突變基因，他們制作了含有20個(gè)蛋白片段的疫苗，在隨訪的2年期間，4名病人未出現(xiàn)復(fù)發(fā)。由BioNTech創(chuàng)始人烏格·沙欣帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)的研究納入13名黑色素瘤患者，使用的疫苗包含了編碼每個(gè)病人體內(nèi)10個(gè)突變蛋白的RNA；其中8名患者在注射疫苗時(shí)無可見腫瘤，一年后仍然保持無腫瘤狀態(tài)。

　　“我們即將進(jìn)入腫瘤免疫治療新時(shí)代�！碑�(dāng)時(shí)，烏格·沙欣信心滿滿地表示。這位專攻腫瘤免疫及腫瘤基因組學(xué)的科學(xué)家，多年來帶領(lǐng)BioNTech大力押注mRNA癌癥療法。

　　腫瘤疫苗領(lǐng)域的生物科技公司中生康元?jiǎng)?chuàng)始人程旭東對(duì)《中國(guó)新聞周刊》分析說，這一領(lǐng)域直到近幾年才取得一些質(zhì)的突破和飛躍，首先得益于基礎(chǔ)研究的進(jìn)步。現(xiàn)代免疫學(xué)、腫瘤基因組學(xué)等科學(xué)的發(fā)展，使得腫瘤抗原的選擇從盲目、定性進(jìn)入到精準(zhǔn)、定量，這也帶來了腫瘤新抗原的發(fā)現(xiàn)；另一方面，工業(yè)界對(duì)于mRNA的合成、遞送等技術(shù)的提升，下一代測(cè)序和生物信息學(xué)工具的支持等，支持了腫瘤新抗原疫苗的突飛猛進(jìn)。

　　PD-1/PD-L1、CAR-T等藥物的研發(fā)，將腫瘤治療帶入免疫治療時(shí)代，也加深了領(lǐng)域的學(xué)者們對(duì)腫瘤免疫學(xué)的認(rèn)知 。莫德納臨床開發(fā)高級(jí)主管羅伯特·米漢指出，免疫療法和mRNA癌癥疫苗的研究間有很多協(xié)同作用。腫瘤疫苗建立在PD-1藥物成功的基礎(chǔ)上，這個(gè)過程擴(kuò)展了科學(xué)家對(duì)生物學(xué)的根本性認(rèn)識(shí)。

　　此次mRNA-4157選擇連用的是腫瘤免疫治療中的PD-1藥物“K藥”，這款廣譜抗癌藥，如今已被批準(zhǔn)至少用于16種不同的腫瘤治療中。多位科學(xué)家指出，二者結(jié)合能夠更好讓免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤響應(yīng)，進(jìn)一步放大腫瘤免疫治療的效果，解決抗PD類藥物的耐藥性等問題。

　　莫德納與默沙東計(jì)劃今年啟動(dòng)三期臨床，并快速將這個(gè)組合療法擴(kuò)展至其他瘤種，包括非小細(xì)胞肺癌。莫德納首席執(zhí)行官斯蒂芬·班塞爾在去年年底接受媒體采訪時(shí)表示，將會(huì)探索該腫瘤疫苗在其他癌種中的效果，他相信，“在K藥起效的癌癥中，這種療法都應(yīng)該是有用的。”

　　除了mRNA技術(shù)，治療性的腫瘤疫苗版圖里，還有其他路徑，包括多肽疫苗、DC疫苗等，它們的底層原理是相似的。腫瘤療法中，癌癥的傳統(tǒng)化療、放療，靶向藥療法、免疫療法等，都不是完全互相取代的關(guān)系，當(dāng)前已有很多更有效的組合療法，最后人類很可能用多種組合的方式來戰(zhàn)勝癌癥，丁勝表示。

　　資本和信心涌入之后

　　不過，多位受訪學(xué)者指出，也要客觀看待這次臨床試驗(yàn)進(jìn)展，從科學(xué)上來說，這些數(shù)據(jù)本身并沒有特別令人驚艷。一方面，黑色素瘤本身就是在免疫療法中更有可能響應(yīng)的癌種，與其他腫瘤不一樣，黑色素瘤是出了名的高突變性癌種，業(yè)內(nèi)也將其稱為“熱腫瘤”，因此PD-1這樣的免疫抑制劑藥物對(duì)治療黑色素瘤效果也比較好。

　　2017年，當(dāng)腫瘤疫苗接連報(bào)道了積極數(shù)據(jù)時(shí)，《自然》雜志寫道，個(gè)性化腫瘤疫苗仍面臨不少挑戰(zhàn)。如果針對(duì)多個(gè)腫瘤基因突變，疫苗將能更好發(fā)揮作用，因?yàn)檠芯咳藛T在設(shè)計(jì)疫苗時(shí)選擇較多，但其他一些腫瘤細(xì)胞的基因突變相對(duì)比較少，設(shè)計(jì)疫苗就會(huì)比較困難。

　　過去mRNA腫瘤疫苗的研發(fā)，對(duì)于治療免疫抑制嚴(yán)重的腫瘤類型，比如說胰腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等很少觸及，面對(duì)這些“更難啃的骨頭”，mRNA技術(shù)有效性如何，還需要看臨床試驗(yàn)的結(jié)果。

　　另一方面，程旭東指出，該腫瘤疫苗的免疫原性也是比較弱的，分組的20個(gè)患者中，疫苗激活的抗原特異性T細(xì)胞數(shù)量只比單純使用PD-1的試驗(yàn)組平均高了三倍，并不是特別明顯�！拔艺J(rèn)為在短期內(nèi)，mRNA治療性疫苗要取得巨大突破，還是比較艱難的，還需要等待一段時(shí)間。”

　　取得突破性療法認(rèn)證，并不意味著療法的有效性獲FDA審批通過，丁勝?gòu)?qiáng)調(diào)，它只是對(duì)那些很前沿的、展現(xiàn)出了前景的療法的一種鼓勵(lì)，后續(xù)在臨床試驗(yàn)支持、審批等方面給予一些快速通道。但與此同時(shí)，在被認(rèn)證為“突破性療法”而后又宣告臨床試驗(yàn)失敗的藥物非常多。龐宇軒也表示，最近幾年，F(xiàn)DA就撤銷了十幾項(xiàng)這樣的認(rèn)定。

　　2018年，回國(guó)兩年后，程旭東創(chuàng)辦了中生康元生物科技公司。在他看來，在具體的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)之外，莫德納公司腫瘤個(gè)性化疫苗的最新進(jìn)展，對(duì)于領(lǐng)域的發(fā)展有著比較深遠(yuǎn)的意義。

　　程旭東分析說，新冠疫苗在新冠大流行中的成功，讓莫德納有了足夠財(cái)力去重新支撐其研發(fā)管線的進(jìn)展——該公司2022年的營(yíng)收已經(jīng)接近200億美元，行業(yè)領(lǐng)頭羊的進(jìn)展會(huì)帶動(dòng)這個(gè)領(lǐng)域不斷向前發(fā)展；此外，經(jīng)歷了新冠疫情的驗(yàn)證后，mRNA技術(shù)平臺(tái)不僅得到更多關(guān)注和資本涌入，而且，市場(chǎng)大規(guī)模的新冠疫苗使用也帶動(dòng)了整個(gè)產(chǎn)業(yè)的成熟，這也會(huì)推動(dòng)腫瘤疫苗的進(jìn)步。

　　程旭東相信，“腫瘤疫苗很有可能會(huì)繼PD-1之后，成為腫瘤治療領(lǐng)域又一個(gè)明星賽道。”近來，中生康元的抗腫瘤DC疫苗剛獲批進(jìn)入新藥臨床試驗(yàn)階段；國(guó)內(nèi)比較知名的mRNA技術(shù)平臺(tái)公司斯微生物也宣布，其mRNA腫瘤疫苗治療肝癌術(shù)后患者的臨床研究在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院?jiǎn)��?dòng)。在學(xué)術(shù)刊物上，相關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)果也在不斷地發(fā)布。

　　丁勝指出，在莫德納等公司的臨床研究傳來好消息后，一定會(huì)刺激一些曾經(jīng)放棄的、正在觀望的資本和公司加入進(jìn)來，甚至?xí)�帶來一定的研發(fā)泡沫。

　　另一個(gè)巨大挑戰(zhàn)是，在K藥的基礎(chǔ)上進(jìn)行個(gè)性化治療的成本可能非常高，K藥本身定價(jià)約為每年18.5萬美元。盡管莫德納等公司尚未披露有關(guān)其腫瘤疫苗的價(jià)格。不過，有科學(xué)家在2020年指出，為每個(gè)人制作這類疫苗，可能需要花費(fèi)10萬美元。

　　“mRNA技術(shù)是很大的平臺(tái)性技術(shù)，可以針對(duì)不同適應(yīng)癥開發(fā)各種療法，但同時(shí)mRNA也只是各種藥物形式的一種，它會(huì)不會(huì)比其他技術(shù)平臺(tái)有更好臨床療效，還需要后續(xù)臨床試驗(yàn)來進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)論證�！鄙�物醫(yī)藥領(lǐng)域投資人龐宇軒表示。

　　(實(shí)習(xí)生李金津?qū)Ρ疚囊嘤胸暙I(xiàn))

　　《中國(guó)新聞周刊》2023年第8期

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